메디칼타임즈=황병우 기자몇 년 사이 허가 받은 치료제가 늘어나면서 확장되고 있는 야누스키나제(JAK) 억제제 시장에 새로운 바람이 불고 있다.최근 3년 새 시장이 2.4배 확대된 가운데 새로운 적응증 추가와, 급여 환경 변화 등으로 각 치료제 간 경쟁이 심화되는 모습.앞서 비슷한 적응증을 바탕으로 경쟁이 이뤄졌다면 각 치료제가 가진 강점을 바탕으로 새로운 경쟁이 예고되고 있는 것. 결국 각 치료제가 가진 상황이 완전히 동일하지 않은 만큼 제약사들이 치료제의 포지션을 어떻게 설정하는지 여부가 향후 경쟁에 영향을 미칠 수 있다는 게 임상현장의 시각이다.JAK 억제제 계열 치료제들이 적응증 추가와 급여범위 확장하면서 시장경쟁이 치열해지고 있빠르게 성장 중인 JAK 억제제 치료제…"앞으로가 더 기대"JAK 억제제 계열 치료제는 2014년 화이자 젤잔즈(토파시티닙)가 처음으로 국내 허가된 뒤 ▲릴리 올루미언트(2017년, 바리시티닙) ▲애브비 린버크(2020년, 유파다시티닙) ▲화이자 시빈코(2021년, 아브로시티닙)가 순차적으로 허가받았다.시장에 새로운 치료제들이 계속 등장하면서 전체적인 시장의 규모도 빠르게 커지는 양상을 보이고 있다.의약품 시장조사기관 아이큐비아에 따르면 최근 3년 JAK억제제 시장 규모는 2020년 253억원을 기록한 뒤 ▲2021년 303억원 ▲2022년 406억원으로 뚜렷한 성장세를 보이고 있는 상태다.가장 최근에 허가를 받은 시빈코를 제외하고 젤잔즈, 올루미언트, 린버크 등 3개 제품을 살펴봤을 때 분기별 매출 격차는 줄어들고 있다.지난해 가장 높은 매출을 기록한 치료제는 154억원의 매출을 올린 올루미언트로 2021년 126억원 대비 22.3% 증가한 수치를 보였다.같은 기간 가장 높은 매출 성장 폭을 기록한 치료제는 린버크. 지난해 매출은 114억원을 기록하면서 2021년 26억원 대비 326.3% 매출이 증가했다.다만, 젤잔즈의 경우 지난해 매출이 134억원을 기록하며 2021년 151억원 대비 10.8%감소했다. 이는 크게 2가지 요소가 작용한 것으로 보는데 앞서 미국 식품의약국(FDA)이 시판 후 조사를 근거로 젤잔즈의 심혈관질환 부작용 가능성을 경고했는데 이러한 영향으로 국내에서도 JAK 억제제계열 치료제와 관련해 허가변경과 급여기준 변화가 이뤄진 상태다.임상현장은 JAK 억제제와 관련한 블랙라벨 이슈가 충분히 조절 가능하다고 평가하고 있지만 젤잔즈의 경우 직접적으로 연관된 치료제인 만큼 영향이 있었을 것이란 시각이다. 또 경쟁 치료제들이 매출을 확대하고 있다는 측면도 매출에 영향을 준 것으로 분석된다.JAK 억제제 계열 치료제 최근 5년 매출 변화린버크 아토피 급여 확장 경쟁력↑…안전성 데이터 주목지난해 JAK 억제제 중 가장 높은 매출을 올린 건 올루미언트였지만 매출 상승폭을 봤을 땐 린버크가 압도적으로 높았다.2021년 매출이 낮았다는 점에서 더 두드러진 인상 폭을 보인 셈이지만 지난해 올루미언트와 함께 허가받은 아토피 피부염 급여진입의 수혜를 더 크게 누린 것으로 보인다.린버크의 경우 아토피 치료제 시장의 강자로 자리 잡은 듀피젠트와의 비교임상 결과를 내세우면서 치료효과를 강하게 어필하고 있는 상태.여기에 최근에 18세 이상 성인으로 제한됐던 건강보험 급여 범위가 12세 이상 청소년까지 확대돼 현장에서 선택지를 늘렸다는 점이 향후 치료제 간 경쟁에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 예상된다.특히, 린버크의 경우 다른 JAK 억제제 보다 더 많은 적응증을 가지고 있는데 ▲류마티스관절염 ▲건선성 관절염 ▲강직성 척추염 ▲아토피 피부염 ▲궤양성 대장염 등 총 5개 적응증을 가지고 있다. 이미 해외에서 이보다 더 많은 적응증을 확보했다는 점을 고려했을 때 더 많은 적응증 추가가 예고되고 있다.이와 함께 린버크는 류마티스관절염(RA), 건선관절염(PsA), 강직척추염(AS), 아토피피부염(AD) 등 질환 전반에 걸친 린버크의 장기 안전성 프로파일을 평가하기 위한 'Cross-Indication Safety' 연구에서 성과를 보였다는 점도 플러스 요인이 될 것으로 예측된다.연구 분석에는 린버크에 대한 노출이 총합 1만5425 환자-년(patient-years)에 이르는 6991명의 환자 데이터가 포함됐으며, 환자들의 노출 기간은 2.75년에서 5.4년이었다.연구 결과, 모든 치료와 관련된 이상반응(TEAE) 및 치료 중단으로 이어지는 이상반응 비율(100인-년)은 질환 간에 유사하게 나타났다.이에 대해 대학병원 류마티스내과 A교수는 "이전에도 젤잔즈의 연구는 JAK 억제제 간 기전차이가 있어 모든 치료제의 안전성 근거로 활용하기에는 무리가 있다는 생각이었다"며 "이번 린버크 연구 결과를 토대로 보면 린버크의 경우 5년 이상 장기적으로 사용 시에도 심혈관 사건, 정맥혈전색전증 등의 위험성이 기존 치료제들 대비 특별하게 높을 가능성이 크지 않다고 보인다"고 말했다.또 그는 "JAK 억제제의 안전성은 진료 현장에서 이미 관리 가능한 범위였지만 안정성에 대한 객관적인 근거 제공 측면에서 의의가 있다"며 "이러한 결과들을 토대로 안전성에 대한 지나친 우려보다는 환자의 연령, 특성, 질환군에 대한 의료진의 판단 하에 치료 옵션을 선택할 수 있을 것 같다"고 말했다.주요 치료제 용량 및 적응증 비교올루미언트, JAK 억제제 최초 '원형탈모' 적응증 방점린버크가 아토피 적응증 확대와 안전성 부분을 어필했다면 올루미언트는 최초로 성인 중증 원형 탈모증 치료제로 허가를 받으면서 경쟁력을 확장 시켰다.올루미언트 허가 이전까지 원형 탈모를 적응증으로 승인된 치료제는 없었으며, 기존에 권고된 치료제는 유효성을 지지하는 근거가 제한적이었던 만큼 이미 임상현장과 시장의 기대감이 큰 상태.앞서 대한모발학회 원종현 홍보이사(서울아산병원 피부과)는 "원형탈모는 심하게 빠지는 경우 대머리가 되지만 그동안은 스테로이드나 사이클로스포린 등의 치료제를 사용했다"며 "해당 치료제가 반응이 전혀 없는 경우도 많았던 만큼 머리가 다시 날수 있는 희망을 준다는 점에서 획기적"이라고 평가한 바 있다.특히, 대한모발학회가 지난 2022년 발표한 새로운 원형탈모 치료 가이드라인에 따르면, 모발이 50% 이상 소실된 성인 원형 탈모 환자의 치료에서 경구용 JAK억제제는 전신 면역억제제(전신 스테로이드±경구용 사이클로스포린 요법) 또는 접촉 면역요법(다이페닐사이클로프로펜온, DPCP)과 함께 1차 치료 약제로 권고했던 만큼 사용에는 무리가 없는 상태다.원형탈모 적응증이 가진 경쟁력에 이견은 없지만 발목을 잡는 부분은 아직 해당 적응 증이 비급여 영역으로 존재하고 있다는 것. 즉, 고가의 비용문제가 남아 있어 아직 물음표가 남아있는 상황이다.그럼에도 불구하고 국내에서 '탈모'질환이 비만과 마찬가지로 미용에 대한 부분도 관련이 있는 만큼 비급여 상황에서도 매출 성장에 긍정적인 효과가 있을 것으로 기대되고 있다.시빈코 아토피 적응증 급여 코앞…경쟁 스타트라인가장 후발주자인 시빈코의 경우 아직 본격적인 JAK 억제제 계열 치료제 경쟁에는 뛰어들지 못한 상태다.유일한 적응증인 아토피 피부염 적응증이 아직 건강보험 급여가 되지 않기 때문. 이미 같은 계열 치료제에서 올루미언트와 린버크가 급여를 받아 시장을 확장하고 있다는 점을 고려했을 때 불리한 입장에 놓인 셈이다.특히, 아직까지 JAK 억제제간 교차 치료가 허용되지 않다는 점도 시빈코 경쟁력에 마이너스 요소가 될 것으로 보인다.그러나 지난 2월 열린 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회에서 내린 평가금액 이하 수용 시 급여 적정성을 인정에 대한 내용을 수용하면서 건강보험공단 협상 단계로 넘어간 상황. 이를 고려했을 때 상반기 중으로 급여권에 진입할 것으로 예상된다.시빈코가 순조롭게 아토피 적응증 급여를 받게 되면 린버크와 마찬가지로 성인과 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피 피부염을 대상으로 급여적용이 이뤄질 것으로 전망된다.작년 성인 아토피 피부염을 대상으로 보험급여를 신청했다가 철회한 뒤 최근 청소년과 성인 모두를 대상으로 급여 등재를 재신청하면서 급여 등재절차가 늦어졌지만 아토피 시장이 빠르게 늘어난다는 점을 고려했을 때 청소년까지 급여를 받을 수 있다는 점은 긍정적 으로 해석된다 .대한아토피피부염학회 이동훈 정보이사는 시빈코와 관련해 "습진 중증도 평가지수 기준(EASI, Eczema Severity Index) 75% 개선을 달성한 환자 비율(EASI-75)을 비롯해 EASI-90까지 굉장히 도전적인 목표에서도 한 4주째 굉장히 좋은 결과를 보이고 있다"며 "조금 빨리 효과를 원하는 환자, 질병 부담이 높은 환자를 대상으로 권하고 싶다"고 평가했다.다른 치료제와 비교해 시빈코가 가진 차별점도 분명히 존재한다는 의미. 이밖에 임상현장에서 바라보는 시빈코의 경쟁력은 약가와 용량이다.약평위 단계에서 평가금액이 대체약제의 가중평균가 이하로 받았을 것이 유력한 상황. 이와 별개로 이미 해외에서도 약가 면에서 경쟁력을 가지고 있는 만큼 환자혜택을 기대된다는 시각이다.피부과 A교수는 "시빈코의 용량이 50mg, 100mg, 200mg 등 3가지로 다양하고 100mg과 200mg은 가격이 같은 것으로 알고 있다"며 "린버크의 경우 용량에 따라 가격이 차이가 있는데 중증도가 더 심한 환자에게 더 높은 용량을 사용할 때 치료자 입장에서는 경제적인 면에서 부담이 덜 하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자JAK억제제 린버크(성분명 유파다시티닙)가 적응증을 확장해나가는 가운데 유럽류마티스학회에서도 류마티스관절염을 비롯해 다수의 데이터를 발표하며 존재감을 각인시켰다.2022년 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)가 지난 6월 1일부터 4일까지 덴마크 코펜하겐에서 개최됐다.애브비는 지난 1일부터 4일(현지시간)까지 개최된 2022년 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)에서 린버크 관련 류마티스관절염, 축상척추관절염, 강직척추염, 건선관절염에 대한 데이터를 발표했다.대표적인 연구발표는 린버크의 주요 적응증인 류마티스관절염에 대한 효능과 안전성을 입증한 임상연구결과. 린버크의 허가 임상인 제3상 SELECT-COMPARE 연구에 대해 세부 임상 데이터와 독일에서 진행된 시판 후 관찰연구데이터 UPwArds 연구 등을 발표해 주목을 받았다.먼저 이번 학회 0643번 포스터에 수록된 연구결과로 유파다시티닙+MTX(메토트렉세이트)군은 MTX로 치료 효과가 불충분한 중등도 중증 류마티스관절염 환자 대상의 SELECT-COMPARE 3상 연구에서 아달리무맙+MTX군과 비교해 최초 치료 후 3년 동안 지속적으로 더욱 유의한 관해 및 질병활성도 개선을 보였다.또한 SELECT-COMPARE 30개월 시점에서 유파다시티닙15mg+MTX군과 아달리무맙 40mg+MTX군의 CDAI(clinical disease activity index) 2.8이하 관해 지속률은 19% 대 10%였고, CDAI 10이하의 낮은 질병 활성도는 42% 대 30%로 나타났다.이와 함께 SELECT-COMPARE 3상 연구의 하위 그룹 대상 프로테오믹스(Proteomics, 단백질체학) 분석도 발표됐다.해당 연구는 초기 치료에 불응해 치료법을 바꾼 환자들 가운데 아달리무맙에서 유파다시티닙으로 전환한 환자가 유파다시티닙에서 아달리무맙으로 전환한 환자보다 더 큰 임상적 개선을 나타냈다.유파다시티닙으로 전환한 아달리무맙 불응군은 40%가 26주차에 낮은 질병활성도(CDAI≤10)를 달성했고 아달리무맙으로 전환한 유파다시티닙 불응군의 낮은 질병활성도는 17%였다.린버크 제품사진애브비가 휴미라(아달리무맙)의 대체 약물로 린버크를 개발한 만큼 이러한 지표 변화는 향후 약물 교체에 긍정적인 지표가 될 것으로 보인다.이밖에 환자 평가 방식의 '환자 보고 지표(Patient Reported Outcome, PRO)'에서 삶의 질 개선을 확인한 시판 후 데이터 연구결과도 발표됐다.독일에서 중등증에서 중증의 성인 류마티스관절염 환자를 대상으로 진행된 UPwArds 연구이다. 올해 0684번 포스터에 수록됐으며 해당 연구에 따르면 유파다시티닙 복용 환자 군에서 PRO 점수가 3개월째에 상당 부분 개선된 것으로 나타났다.걷기, 씻기, 식사, 옷 입기 등 일상 속 환자의 신체 기능을 평가하는 'HAQ-DI(Health Assessment Questionnaire Disability Index) 지표'는 3개월째 기저점 대비 –0.2점을 보였고, 통증 지표인 PAIN은 -2.5점을 보였으며 그 결과가 6개월까지도 유지됐다.마찬가지로 피로증상과 관련한 Fatigue지표에서 3개월 차 기저점대비 -1.6점 개선돼 6개월까지 유지됐다.아침에 관절이 뻣뻣해서 펴지지 않는 조조강직 증상의 경우에도 치료 시작 시점 환자들은 평균 68.9 분의 조조 강직 시간을 겪었으나, 치료 3개월 차에 29.6분, 6개월 차 31.6분씩 조조강직을 겪는 시간이 줄어들었다. 

메디칼타임즈=최선 기자건선 환자의 심혈관 사건 위험을 측정하는 프래밍험 위험점수(Framingham Risk Score, FRS)의 측정 수준을 높을 수 있는 새 바이오마커가 발견됐다.심장 트로포닌 I(cTnI)와 NT-proBNP 바이오마커 수준이 높을수록 건선으로 인한 관상동맥 내 총 플라크 면적이 증가했다는 점에서 새 위험 예측 인자로 활용될 가능성도 제기된다.캐나다 토론토 여성컬리지병원 소속 케이스 콜라수 교수 등이 진행한 건선 환자에서의 심혈관질환 바이오마커 코호트 연구 결과가 8일 미국 류머티스학회 저널 관절염과 류머티즘(Arthritis&Rheumatology)에 게재됐다(doi.org/10.1002/art.42079).피부의 각질 세포가 빠르게 증식하는 만성 피부질환인 건선은 피부는 피부는 물론 혈관에도 영향을 미친다. 건선으로 관상동맥에 플라크가 형성되는 경우 혈액의 흐름을 막아 심근경색 등 다양한 심장병을 유발하는 것으로 알려졌다.보통 건선 환자의 심혈관 사건 위험은 FRS으로 계산하는데 문제는 FRS 방식은 전통적인 심혈관 위험 측정에 의존하기 때문에 건선 관절염이나 척추 질환을 앓고 있는 사람들의 위험을 과소평가할 가능성이 높다는 것.연구진은 보다 정확한 예측도를 위해 다른 바이오마커가 존재하는지 연구에 착수했다.연구진은 건선 환자에서 cTnI 및 NT-proBNP가 경동맥 플라크 부담 및 심혈관 사건의 독립적인 발병과 관련이 있는지 확인하기 위해 358명을 대상으로 경동맥 총 플라크 면적(TPA)을 측정하고 이어 cTnI 및 NT-proBNP를 자동화된 분석 장치를 을 사용해 측정했다.심장 바이오마커와 경동맥 죽상동맥경화증 사이의 연관성은 CV 위험 인자를 조정한 후 다변수 회귀에 의해 평가했다.분석 결과 cTnI 및 NT-proBNP 바이오마커의 수치는 총 플라크 면적과 관련이 있었다. 다만 CV 위험 인자를 보정한 후 cTnI는 통계적으로 유의미한 연관성 수준을 유지했지만 NT-proBNP는 그렇지 않았다.CV 위험 예측을 위해 평가된 환자 1000명 중 64명의 환자가 CV 사건을 겪었는데 FRS를 기본으로 한 모델을 확장 모델(FRS와 심장 바이오마커 포함)과 비교할 때 예측 성능이 개선되지 않았다.연구진은 "건선 환자에서 cTnI는 전통적인 CV 위험 인자와 무관하게 죽상동맥경화증의 부담을 반영할 수 있다"며 "cTnI 및 NT-proBNP는 FRS와 무관한 사건 CV 이벤트와 연관되지만 CV 위험 계층화에서 이들의 역할에 대한 추가 연구가 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자"건선과 건선성 관절염 치료에서 생물학적제제의 내성 문제를 피할 수 없는 만큼 새 옵션의 등장을 반갑게 생각한다. 투여 간격이라는 강점이 있는 만큼 역할을 기대한다."건선 치료 시장에서 생물학적제제간 경쟁이 치열한 가운데 스카이리치(성분명 리산키주맙)가 안정성과 복용 편의성을 앞세워 영역을 넓히는 모습이다.스카이리치 제품사진.특히, 지난 1월에는 2019년 중등도-중증 판상 건선 치료에의 승인에 이어 성인 활동성 건선성 관절염 치료제로 적응증을 확장하며 치료 선택지를 늘렸다는 점에서 기대감이 크다는 게 전문가의 평가.애브비는 9일 '스카이리치 건선성 관절염 적응증 추가' 간담회에서 중증 건선 치료 전략과 임상결과를 공유하는 기회를 가졌다.건선의 경우 염증을 완화하는 TNF-α 억제제를 시작으로 건선 유발원인인 인터루킨(IL)에 직접 작용하는 신약들이 속속 등장해 치료시장을 재편하고 있는 상황이다.현재 인터루킨 억제제 계열은 얀센 스텔라라(성분명 우스테키누) 이후 2세대 인터루킨 억제제 기전을 가진 ▲노바티스 코센틱스(성분명 세쿠키누맙) ▲릴리 탈츠(성분명 익세키주맙) ▲얀센 트렘피어(성분명 구셀쿠맙) 등이 각각의 특장점을 어필하고 있다.여기에 인터루킨 억제제 기전 치료제들은 건선관절염으로 적응증을 획득하며 경쟁 범위를 넓히고 있는 추세다.스카이리치의 경우 두 건의 3상 임상 KEEPsAKE-1과 KEEPsAKE-2 연구에서 확인한 건선성 관절염에서 유효성을 기반으로 허가를 받았다.1차 평가 변수인 24주차 ACR20(관절증상 20% 개선)에서 위약 대비 유의미한 효과를 보였다. 두 연구에서 스카이리치 투여군은 57%와 51%가 각각 24주차에 ACR20 반응을 달성한 반면, 위약군은 34%와 27%만이 ACR20 반응에 도달했다.다만, 스카이리치의 건선성 관절염 진입은 같은 기전 제제 중 4번째로 동일 기전의 트렘피어가 허가받은 지난해 4월과 비교해 진입이 늦은 편. 기존에 쓰이던 인터루킨 제제로는 IL-17 억제제인 코센틱스과 탈츠를 꼽을 수 있다.이날 발표를 맡은 대한건선학회 최용범 회장(건국대병원 피부과)은 스카이리치가 타 제제보다 긴 투여간격에서 장점을 발휘 할 수 있을 것으로 전망했다.최 회장은 "직장생활을 하는 젊은층은 매달 병원을 방문하는 것이 어렵고, 스카이리치는 3개월에 한번 내원하기 때문에 환자들이 선호한다"며 "약제 선택에서 가장 중요하게 보는 점은 동반질환과 증상이지만 환자들의 선호도도 중요한 선택 기준"이라고 설명했다.대한건선학회 최용범 회장실제 스카이리치는 IL-17, IL-23 억제제 중 연간 투여 횟수가 가장 적다. 기존 IL-17 억제제는 4주마다 투여해 1년에 12번 맞지만 스카이리치는 12주 간격으로 연간 4번만 투여하면 된다.최 회장은 "스카이리치가 투여 간격이 편리하고 효과 면에서도 다른 치료제에 비해 열등하지 않기 때문에 옵션 증가의의미가 있다"며 "건선성 관절염 허가를 받은 만큼 치료지침에 대한 개정도 있을 것으로 생각한다"고 전망했다.한편, 애브비는 간담회에서 스카이리치의 영역을 건선·건선성 관절염에서 나아가 다양한 자가면역질환까지 넓히겠다는 계획을 밝혔다.애브비 김석의 메디컬 부장은 "현재 크론병, 궤양성 대장염, 희귀자가면역질환인 화농성 한선염에서 스카이리치 글로벌 임상을 진행 중"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자린버크 제품사진미국 식품의약국(FDA)이 JAK억제제 린버크(성분명 유파다시티닙)를 12세 이상 청소년과 성인 대상 아토피피부염 치료제로 추가 승인했다.애브비는 지난 14일(현지시각) FDA가 성인과 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염 치료제로 린버크 사용을 승인했다고 밝혔다.이번 승인에 따라 린버크는 미국 시장에서 ▲이전 치료에 반응을 보이지 않고 ▲생물학적제제를 포함한 다른 경구제 또는 주사제로 질환이 조절되지 않거나 ▲이 같은 약물 사용이 권장되지 않는 성인 또는 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증의 아토피피부염 치료제로 사용할 수 있다.투여법은 성인 또는 체중 40kg 이상인 12세 이상 청소년에게 1일 1회 15mg 투여할 수 있다. 적절한 반응에 도달하지 않는 청소년과 65세 미만 성인은 1일 1회 30mg까지 증량가능하다.FDA는 3건의 연구를 통해 2500명 이상의 환자를 평가한 3상 대규모 프로그램에서 확인한 유효성과 안전성 데이터에 근거해 결정했다.성인 및 12세 이상 중등증에서 중증 아토피 피부염 환자를 대상으로 린버크 단독요법(Measure Up 1 및 2)과 국소 코르티코스테로이드(TCS) 병용 요법(AD Up)의 위약군 대비 유효성과 안전성을 평가했으며, 해당 임상에서 환자의 약 52%가 이전에 전신 아토피피부염 치료를 시행했었다. 린버크는 선택적, 가역적 JAK(Janus Kinase)억제제다. 린버크는 JAK2 쌍을 통해 신호를 보내는 사이토카인 수용체보다 기능적 선택성을 보이는 JAK1 또는 JAK1/3에 의한 신호를 우선 억제한다.국내에서는 지난 2020년 6월 4일 식품의약품안전처가 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증 활동성 류마티스관절염 치료제로 허가했다. 해당 적응증은 2020년 11월 1일부로 건강보험 급여가 적용 중이다.뒤이은 2021년 10월 5일 식약처는 ▲전신 요법 대상인 성인 또는 만 12세 이상 청소년에서 중등증 내지 중증 아토피피부염 치료제 ▲기존 치료에 반응이 적절하지 않은 성인의 활동성 강직척추염의 치료제 ▲하나 이상의 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선관절염의 치료제로 추가 허가했다.애브비 R&D 수석 부사장 토마스 허드슨 박사는 "이번 추가 승인으로 아토피피부염의 증상들을 유의하게 개선할 수 있는 1일 1회 복용 경구 치료 옵션을 제공하게 됐다"며 "만성적 면역매개 질환 치료 개선을 위해 지속적으로 노력해 온 애브비에게도 자랑스러운 순간"이라고 말했다.

메디칼타임즈=황병우 기자 인터루킨-17A(IL-17A) 억제제 탈츠(성분명 익세키주맙)가 지속적으로 적응증 확대와 건강보험급여가 이뤄지는 가운데 ASAS40 반응률을 앞세워 영향력 확대도 기대하는 모습이다. 한국릴리는 3일 오전 탈츠 온라인미디어세션을 열고 강직성 척추염 치료에서 탈츠의 효과와 안정성을 소개했다. 미디어세션에 참석한 경희대학교병원 류마티스내과 홍승재교수는 탈츠가 가진 투약 편리성을 강점으로 꼽았다. 탈츠는 면역반응 단계에서 염증매개물질인 IL-17A 사이토카인에 높은 친화도를 가지고 선택적으로 결합해 IL-17A 수용체의 상호작용을 선택적으로 저해하고, 염증 매개 물질의 방출을 억제하는 기전을 가지고 있다. 현재 탈츠는 2018년 8월 중등도-중증 성인 판상 건선과 2019년 7월 성인 활동성 건선관절염 치료에 급여 적용을 받았으며, 지난해 10월에는 중증 성인활동성 강직척추염 치료제로 건강보험 급여가 적용된 상태다. 이러한 건강보험급여 적용의 확대의 이유에는 두 가지 임상(COAST-V, COAST-W)을 통한 유의미한 결과를 보였기 때문. 구체적인 임상연구를 살펴보면 COAST-V, COAST-W 임상 모두 탈츠의 유효성이 52주까지 지속되는 것으로 확인됐다. 탈츠 제품사진 COAST-V 연구에서 16주와 52주 ASAS40 반응률은 탈츠 4주 1회 투여군에서 48%와 53%로 확인됐다. 아달리무맙 투여군의 16주 반응률은 36%, 탈츠로 교체한 이후 52주 반응률은 51%였다. 위약군의 16주 반응률은 19%, 탈츠로 교체한 후 52주 반응률은 47%로 보고됐다. COAST-W 연구에서의 16주와 52주 ASAS40 반응률은 탈츠 4주 1회 투여군에서 25%와 34%로 확인됐다. 위약군의 16주 반응률은 14%였으나 탈츠로 교체 이후의 52주 반응률은 39%로 보고됐다. 안전성 역시 투여 16주에서 확인했던 프로파일과 일관된 결과를 보였다. 또한 두 임상은 각각 기존에 생물학적 항류마티스제제를 투여 받은 적이 없는 활동성 강직성 척추염 환자와 기존 2가지 이하의 TNF 억제제에 적절히 반응하지 않거나 불내성인 강직성 척추염 환자들에게 1차 평가변수인 ASAS40 반응률을 위약 대비 평가해 통계적으로 유의한 결과를 보였다. ASAS40은 유럽의약품감독국(EMA)에서 권고하는 표준 임상지침으로, 강직척추염 임상연구에서 이를 1차 평가지표로 설정한 것은 탈츠가 유일하다. 특히, 탈츠는 이러한 1차 평가변수 외에도 질병활성도, MRI, C반응성단백(C-reactive protein, CRP)과 같은 염증 지표 개선, 그리고 환자가 직접 평가하는 환자자기평가결과(Patient-Reported Outcome, PRO)와 같은 2차 평가변수도 위약 대비 통계적으로 유의한 개선 효과를 보인 것으로 나타났다. 임상연구 중 ASAS40반응률 에따른 환자자기평가 차이. 이날 미디어세션에 참석한 경희대학교병원 류마티스내과 홍승재 교수는 환자자기평가 결과를 흥미롭게 평가했는데. ASAS40을 달성한 환자군에서는 밤에 겪은 요통 지수나 수면질 등의 지표에서 ASAS20 등 다른 지표보다 훨씬 높은 평가를 내린 것이 확인 가능했다. 이와 함께 홍 교수는 탈츠의 강점으로 현재 사용되는 항 TNF제재나 코센틱스(성분명 세쿠키누맙)와 비교해 투여 편리성이 좋다는 점을 꼽았다. 그는 "탈츠는 첫 투여 후 4주에 1번 피하주사로 투여하기 때문에 편리성이 있고 이는 복약 순응도의 상승으로 나타날 것"이라며 "아직 장기간 사용 경험이 없지만 효과와 안정성 투여의 편리성에 대해 장점을 가지고 있다는 생각이다"고 말했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 생물학적 제제를 처방받은 류마티스관절염 환자 중에 절반 이상은 1년만에 관해 등 치료가 효과를 보이는 것으로 조사됐다. 하지만 이렇게 치료 효과가 있어도 10명 중 2명은 여전히 통증에 시달리고 있다는 점에서 통증 조절에 대한 추가 옵션이 필요하다는 것이 전문가들의 의견이다. 류마티스 관절염 환자의 상당수가 생물학적 제제 처방에도 여전한 통증을 호소하고 있었다. 대한류마티스학회는 12일 류마티스 관절염에 대한 KOBIO 데이터 분석 결과를 통해 생물학적 제제의 치료율과 한계에 대한 보고서를 발표했다. KOBIO란 류마티스학회가 진행하는 생물학적제제 등록사업(Korean College of Rheumatology Biologics&Targeted therapy Registry)으로 생물학적제제 및 경구 표적치료제를 사용하는 류마티스관절염, 강직척추염, 건선관절염 환자들에 대한 데이터를 수집한다. 이번 연구는 등록된 데이터를 토대로 류마티스관절염 환자들의 질병 활성도(DAS28-ESR로 평가)와 통증의 상관관계 등을 확인하기 위해 진행됐다. 2012년 12월부터 2020년 9월까지 등록사업에 참여한 류마티스 관절염 환자 2379명의 처방 및 치료 현황 데이터를 도출한 것. 그 결과 결과 기존 항류마티스약제로 효과가 충분하지 않거나 부작용이 있어 생물학적제제로 치료를 시작하는 시점에서 극심한 통증(통증에 대한 시각적 아날로그 척도 10점 만점 중 7점 이상)을 호소하는 환자는 52.6%였다. 이 환자들에게 생물학적제제 및 경구 표적치료제를 처방한 결과 1년 안에 관해 혹은 낮은 질병 활성도 상태에 도달하는 환자의 비율은 56.5%였다. 절반 이상이 약물에 반응했다는 의미다. 하지만 이렇듯 치료 시작 후 1년 경과 시점에서 혈액 염증 수치를 포함한 질병 활성도는 호전됐지만 통증은 여전한 것으로 분석됐다. 이렇게 치료가 된 환자들 중에서도 불편한 통증(10점 만점 중 4점 이상)을 호소하는 환자 비율이 21.5%나 됐기 때문이다. 이는 환자의 증상을 조절하기 위한 개선된 치료 옵션이 필요하다는 점을 시사하는 것으로 이에 대한 연구와 고민이 필요하다는 것이 류마티스학회의 지적이다. 치료 후 질병 활성도가 낮아졌음에도 통증을 호소하는 환자들의 임상적 특징을 확인해 보면 류마티스 관절염을 오래 앓은 환자들로 기혼자가 많았으며 신경학적 질환이나 내분비계 질환, 신장 질환, 정신 질환 등을 동반하는 비율이 높았다. KOBIO 사업 총괄인 보라매병원 류마티스내과 신기철 교수는 "분석 결과 생물학적제제 및 경구 표적치료제 사용으로 환자들이 임상적 치료 목표인 관해에 이르는 비율이 과거보다 높아지고 있다"며 "하지만 삶의 질을 좌우하는 통증을 없애는 것이 쉽지 않다는 점을 확인했다"고 설명했다. 이어 그는 "학회 차원에서 통증을 해소할 수 있는 새로운 치료 전략에 대한 연구와 고민이 지속적으로 필요하다는 점을 시사하는 것"이라고 말했다. 따라서 류마티스학회는 류마티스 관절염에 대한 인식 개선은 물론 생물학적 제제 등 새로운 치료 옵션에 대한 순응도를 높이기 위해 노력한다는 방침이다. 류마티스학회 김태환 이사장(한양의대)은 "류마티스 관절염은 치료하지 않을 경우 발병 후 2년 이내에 뼈 및 관절 손상을 유발하는 골미란이 일어날 확률이 약 60~70%에 달한다"며 "치료가 쉽지 않은 난치성 질환이지만 새로운 치료제와 치료 방법이 지속적으로 개발되고 있는 만큼 사회적 관심이 더욱 높아지기를 기대한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 류마티스 시장에 진입한 후발 JAK 억제제인 '린버크'가 중등증 이상의 아토피피부염 치료제로 적응증 확대를 준비하고 있다. 15mg과 30mg 용량을 가지고 단독요법으로 평가한 3상임상에서 성인 및 청소년 환자에서 피부 병변 및 가려움증 개선효과가 두드러진 동시에, 1일 1회 경구 투여요법으로 3상임상 평가를 진행 중인 상황이라 처방권 진입에도 귀추가 주목된다. 애브비는 21일 현지시간 중등도에서 중증의 아토피피부염 환자를 대상으로 한 린버크(우파다시티닙) 단독요법의 두 번째 3상임상 'Measure Up 2 연구'에서 1차 및 모든 2차 평가변수를 충족했다고 밝혔다. 공통 1차 평가변수는 16주차에 연구시작시점 대비 습진 중증도 평가지수(EASI)에서 최소 75%의 개선(EASI 75)과 아토피피부염에 대한 검증된 연구자 전반적 평가(vIGA-AD) 점수 0/1(깨끗해짐/거의 깨끗해짐)이었다. 이번 Measure Up 2연구에서는, 전신 치료 대상인 증등도~중증 아토피피부염 청소년 및 성인 환자에서 우파다시티닙 단독요법의 두 가지 투여 용량(15/30mg)을 위약군과 비교해 유효성과 안전성을 평가했다. 그 결과, 우파다시티닙의 두 가지 투여 용량 모두에서 더 많은 환자들이 16주차에 위약군과 대비해 피부 깨끗해짐과 가려움증 감소에서 유의한 개선을 보였다. 우파다시티닙 15mg/30mg을 투여받은 환자의 60%, 73%가 EASI 75를 각각 달성했고, 위약군에서의 비율은 13%였다. 우파다시티닙 15mg/30mg으로 치료 받은 환자의 39%, 52%가 vIGA-AD 0/1(깨끗해짐/거의 깨끗해짐)을 각각 달성한 반면, 위약군에서는 5%만이 달성했다. 세부적으로는 치료 16주차에 우파다시티닙 15mg/30mg을 투여받은 환자의 42%, 60%가 임상적으로 의미있는 가려움증 감소로 정의되는 WP-NRS(Worst Pruritus Numerical Rating Scale) 4점 이상의 개선을 각각 경험했고, 이는 위약군의 9%와 대비됐다. 또한 우파다시티닙 30mg 투여군에서는 투여 2일차만에 가려움증의 감소가 관찰됐다. 우파다시티닙 15mg 투여군에서 최초 투여 이후 단 2일(투여 3일차) 이후에 가려움증의 12%가 감소한 반면 위약군에서는 3%가 감소했다. 책임 연구자인 아일랜드 트리니티대 피부과 앨런 어빈(Alan Irvine) 교수는 "아토피피부염은 발진이나 가려운 피부만 문제가 되는 것이 아니다. 증등도에서 중증의 많은 아토피피부염 환자들이 질환으로 인해 매우 심각한 수준의 신체적이고 정서적인 고통을 겪고 있다"며 "이번 연구 데이터가 중등도에서 중증의 아토피피부염 환자를 위한 추가적인 치료법을 제공하려는 지속적인 노력을 뒷받침한다"고 평가했다. 한편 안전성과 관련 린버크를 투여받는 류마티스관절염 및 건선관절염 환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 비교해 새로운 안전성 위험은 관찰되지 않았다. 해당 Measure Up 2 연구의 16주차 평가기간 보고된 중대한 이상반응은 우파다시티닙 15mg 투여군의 1.8%, 30mg 투여군의 2.5%, 위약군에서는 2.9%가 각각 발생했다. 우파다시티닙 투여군에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 여드름, 두통, 상기도 감염이었다. 모든 이상반응은 경증 또는 중등도이었으며, 치료 중단으로 이어진 경우는 없었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 최근 강직성 척추염(Ankylosing Spondylisitis) 치료 분야에는 생물학적제제인 현행 'TNF-α 억제제' 외에도 경구용 'JAK 억제제' 등 다양한 약물 선택지가 진입하면서 환자 중증도별 치료 가이드라인도 함께 변화하는 분위기다. 일단 강직성 척추염 및 축성 척추관절염(Spondyloarthritis)에 국내외 치료 가이드라인들은, 증상이 있는 환자에서 NSAID(비스테로이드소염진통제)를 이용한 일차적인 약물 치료를 시작할 것을 강조하는 분위기는 똑같다. 이후 NSAID 치료에 효과가 적은 환자들의 경우, 질병활성도를 고려해 TNF-α 억제제 등의 생물학적제제를 사용하도록 권고하는 입장. 그러다 2016년 ASAS-EULAR(국제척추관절염평가학회-유럽류마티스학회) 가이드라인에서는, 일차 생물학적제제로 임상 데이터가 가장 많이 축적된 TNF-α 억제제를 추천했으며 이에 불응시 다른 TNF-α 억제제 혹은 'IL-17 억제제'로의 변경(스위칭) 사용을 권고한 것이다. 남승완 교수. 더욱이 작년 미국류마티스학회 등 북미지역 전문가들이 주축인 ACR-SPARTAN에서 발표된 가이드라인 업데이트에서는, 생물학적제제 중 TNF-α 억제제(주사제) 및 IL-17 억제제 외에도 현재 3상임상이 진행 중인 경구용 생물학적제제인 JAK 억제제 '젤잔즈(토파시티닙)'의 사용을 언급한 것은 주목할 변화로 꼽힌다. 여기서 IL-17 억제제 중 먼저 승인된 '코센틱스(세쿠키누맙)' 외에 최근에 국내에도 사용이 승인된 '탈츠(익세키주맙)' 및 TNF-α 억제제의 바이오시밀러 등도 추가로 언급된 것이다. 원주세브란스병원 류마티스내과 남승완 교수는 메디칼타임즈와의 인터뷰에서 "토파시티닙 외에도 '유파다시티닙' 등 다양한 JAK 억제제가 강직성 척추염 치료제로서 시도되는 분위기"라면서 "토파시티닙은 이미 국내에서 류마티스관절염의 일차 치료제로 허가되어 많이 활용되고 있으며 다른 생물학적제제와 달리 경구 복용이 가능하다는 점이 환자 편의성 측면에서 매우 큰 장점"이라고 설명했다. 다만 2상임상에서는 대조군에 비해 효과는 좋았으나, 12주째 반응 평가가 기존 TNF-α 억제제나 IL-17 억제제에서 보였던 반응률에는 미치지 못했던 결과의 경우 제한점으로 꼽았다. 남 교수는 "각 생물학적제제별로 강직성 척추염의 척추 증상 뿐 아니라 병발되는 다양한 장기의 병증에 대한 효과도 다르고 결핵 재발위험성등 특징적인 부작용 등도 각각 다르기 때문에 다양한 생물학적제제가 지속 연구 개발되어 치료 옵션들로 제시되는 것은 환자 치료에 있어 매우 긍정적인 일"이라고 강조했다. 다만, 생물학적제제를 장기간 사용하는데 따른 치료 내성 문제에 대해서는 각별한 주의가 필요한 부분으로 설명했다. "생물학적제제별 부작용 등 차이, 환자별 선택지 고려해야" 남 교수는 "생물학적제제를 반복적으로 사용하는 것은 특정 약물에 대한 항체 형성 등 약에 대한 환자의 면역 반응으로 점차 약물의 효과가 감소될 수 있는 문제점이 있다"면서 "류마티스관절염의 경우 TNF-α 억제제와 함께 항류마티스 약제인 메토트렉세이트(MTX)를 병용하면 이러한 경우가 줄어든다는 보고가 있지만 강직성 척추염에서는 메토트렉세이트 병용의 이점에 대한 임상적 근거가 아직 없다"고 밝혔다. 이어 "하지만 강직성 척추염에서도 최근 교체 사용 가능한 다양한 생물학적제제 치료 옵션들이 도입되고 있고 각 약제별로 약제에 대한 항체 생성 비율이 많이 다르며 사람에 따른 반응의 차이도 크기 때문에 환자의 임상 상황에 따라 여러가지 치료 전략을 구사할 수 있을 것"으로 내다봤다. 한편 강직성 척추염을 포함하는 척추관절염은 건선관절염, 반응관절염, 염증장질환 연관 관절염, 소아기발병 척추관절염, 미분화 척추관절염을 모두 포괄하는 질병 개념으로 임상적으로 서로 중첩되는 부분들이 많다. 남 교수는 "이들은 HLA-B27 유전자와의 연관성을 공통적으로 가지며 천장관절염(sacroiliitis), 아킬레스건 등 부착부(enthesis)의 염증과 같은 특징적인 근골격계 증상을 공유하기도 한다"면서 "근골격 외 증상으로 포도막염, 피부 건선, 크론병 등과 같은 염증장질환 등을 동반하기에 면밀한 관찰이 필요하다"고 덧붙였다. 끝으로 "기본적으로 강직성 척추염도 전신자가면역 질환으로, 단순히 근골격계 증상에만 집중하기 보다는 안구증상, 피부증상, 위장관증상 등의 동반 여부를 확인하고 필요시에는 안과, 피부과, 소화기내과 등 타과와의 다학제적 진료도 필수적"이라고 평가했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 류마티스 질환에 적용하는 올바른 생물학적제제 선택법이 따로 있을까? 현재 학계에서는 치료 목표가 임상적 관해(Remission)로 맞춰진 상황에서, 불필요한 화학합성 항류마티스제제(csDMARDs)의 사용을 줄이는 동시에 개선혜택을 충분히 입증해낸 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs)의 선택을 한층 강조하고 있다. 환자 삶의질 확보를 위해서라도 올바른 치료 접근법을 세워 유병기간을 단축하자는데 의견을 모아가는 것이다. 올해 대한류마티스학회 제39차 춘계학술대회 및 제13차 국제심포지엄(5/17~18일)에서는 류마티스관절염, 강직성척추염, 건선관절염 환자에 주요 옵션으로 자리매김한 생물학적 항류마티스제제 선택을 놓고 전문가 논평이 다양하게 진행됐다. 17일 오전 세션에서는 류마티스관절염(RA)에서 임상적 관해 도달을 위한 최신 진단 및 치료지견 업데이트가 이뤄졌다. 오스트리아 비엔나의대 류마티스내과 조셉 스몰렌(Josef S. Smolen) 교수가 17일 대한류마티스학회 심포지엄에 초정강연을 하고 있다. 발표 연자로 나선 오스트리아 비엔나의대 류마티스내과 조셉 스몰렌(Josef S. Smolen) 교수는 "항류마티스제제 치료 환자 세 명 중 한 명 꼴로 관해 목표에 도달하고 있지만 생물학적 제제를 제대로 쓰지 못하고 있다"고 평가했다. 환자들에서 초기 치료 반응이 향후 관해 예측에 주요 열쇠가 된다는 점을 분명히 하면서 "최근까지도 진단 이후 항류마티스제제의 사용이 늦어지고 있고 질병 활성도가 매우 높은 불응성 환자들이 늘고 있다"고 문제를 지적했다. 유럽류마티스학회(EULAR) 류마티스관절염 치료 가이드라인에 따르면, 진단 즉시 메토트렉세이트(MTX)와 글루코코르티코이드를 시작한 후, 3개월 내에 질병활성도가 50% 이상 감소하지 않거나 6개월 내에 치료목표에 도달하지 못하면,생물학적 제제를 MTX에 추가해야 한다. 그러나 실제 각 제품의 임상 시험 데이터를 종합해 분석해 보면 8,000여 명의 환자들이 생물학적제제 치료 시작 전에 평균적으로 활성 류마티스 관절염을 8년간 앓으면서 3개 이하의 합성 항류마티스약제 치료만을 받는다. 이는 Treat to Target(T2T) 가이드라인(류마티스 관절염의 치료 목표를 정하고 치료할 수 있도록 하는 글로벌 류마티스학회의 가이드라인)에 반하는 것으며, 이 환자들은 이미 관절 손상과 비가역적인 장애를 겪게 됐음을 의미한다. 따라서 류마티스 질환의 유병기간을 단축시키고 선행적인 불필요한 합성 항류마티스제제의 사용을 줄이기 위해서는 TNF 억제제의 조기 치료가 필요하다고 강조했다. 아울러 1차 치료 옵션으로 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 화학합성 항류마티스제제들과 4개의 표적 생물학적 항류마티스제제, 신규 JAK 억제제들이 처방권에 진입한 상황에서 환자별 선택옵션이 중요해졌다는 입장도 피력했다. 스몰렌 교수는 17일 강연에서 치료약제를 결정하는 기준으로 DAS28 보다 관해평가툴인 SDAI로 바꿔야한다고 강조했다. 이 과정에서 스몰렌 교수는 치료제 선택에 있어 치료 목표인 ‘관해’에 대한 정의가 정확해야 한다고도 강조했다. 교수는 “관해는 더 이상 관절의 통증이나 부종, 변형 진행없이 이상적인 일상 생활이 가능한 상태로 류마티스 관절염의 궁극적인 치료 목표다. 하지만 여러 임상시험에서 사용된 DAS28 정의는 급성반응단백(ESR 또는 CRP) 수치에 비중을 많이 두기 때문에 CRP를 감소시키는 치료제의 효과가 실제 임상적 효과보다 더 우수하게 평가될 수 있다”고 언급했다. 때문에 진료현장에서 수년간 관해의 빈도와 질을 평가하기 위해 보다 엄격한 기준인 ACR-EULAR기준을 사용해야 한다는 의견도 제시했다. 즉, 관해 평가 툴인 Boolean 정의나 SDAI(Simplified Disease Activity Index), CDAI(Clinical Disease Activity Index)로 정정할 필요가 있다는 것이다. 스몰렌 교수는 "이들 치료제들을 현행 가이드라인의 알고리즘에 맞춰 순차적으로 진행했을 때 질환 관해지표인 SDAI(Simplified Disease Activity Index) 상 관해율이 70~75%에 이를 만큼 치료 성과가 좋다"면서 “관련 기준의 국내 적용에 대한 질문에 대해 보험 적용 기준 등에도 반영되도록 하는 노력도 필요하다”고 강조했다. 다양한 증상 동반 척추관절염, TNF VS IL-17 억제제 선호도는? 독일 베를린 샤르테의대 류마티스내과 데니스포더브니(Denis Poddubnyy) 교수가 18일 대한류마티스학회에 참석해 TNF-알파 억제제의 조기 치료 장점을 설명했다. 18일 런천심포지엄에서는 척추관절염(spondyloarthritis, 이하 SpA)에 주요 치료 옵션으로 자리매김한 생물학적 항류마티스제제 'TNF-알파 억제제'와 '인터루킨(IL)-17' 억제제의 치료 효과를 비교 평가했다. 해당 질환이 척추관절염 외에도 팔,다리의 말초 관절부위,건선,포도막염,염증성장질환(IBD) 등 동반 징후가 빈번히 발생하는 만큼 진료현장에서 어떠한 치료 옵션을 썼을때 환자에 더 큰 혜택을 기대할 수 있겠냐는 것이다. 발표를 맡은 독일 베를린 샤르테의대 류마티스내과 데니스포더브니(Denis Poddubnyy) 교수는 "척추관절염에 일차 치료 목표가 임상적 관해로 잡힌 상황에서 TNF 알파 억제제 등의 생물학적제제를 진단 초기 일찍부터 사용하되, 척추관절염에서 흔히 동반하는 포도막염이나 염증성장질환 등을 감안할 때 아달리무맙 등과 같은 단클론항체 TNF 알파 억제제의 개선효과를 적극 고려할 수 있을 것"이라고 강조했다. 척추관절염은 척추나 천장 관절 외에도 힘줄이 뼈에 부착되는 부위인 골부착부위와 말초관절에 염증을 유발하는 질환을 통칭하는 질환이다.대표적인 질환으로는 강직성척추염을 비롯한 건선관절염, 반응성 관절염 그리고 염증성장질환 연관 관절염 등이 속해 있다. HLA-B27 유전자와 관련성이 높은 것으로도 알려진 척추관절염 환자에는, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)를 사용하다가 사용하다가 효과가 불충분한 경우 생물학적제제로 넘어가는 순차치료 전략이 국제 진료 가이드라인으로도 잡혀있다. 여기서 생물학적 항류마티스제제 선택지로는 TNF-알파 억제제 및 IL-17 억제제가 대표적 치료 옵션으로 거론된다. 국내의 경우, 척추관절염 치료 보험급여 기준은 TNF 억제제를 1차 치료로 사용하고,치료에 실패한 경우 IL-17 억제제를 처방할 수 있다. 포더브니 교수는 "2017년 척추관절염에 국제 가이드라인 업데이트를 보면 임상적 관해와 근육 골관절 및 관절외 증상의 질환 활성도를 줄이는 것이 첫 번째로 치료 목표로 설정돼 있다"고 설명했다. 임상적 관해와 질병 불활성화는 임상적 소견 및 실험실적 증거가 더이상 관찰되지 않는 것을 의미한다. 특히, 축성 척추관절염(Axial Spondyloarthritis)에서는 강직성척추염 질병 활성도 점수(ASDAS)를, 건선성관절염에서는 DAPSA 또는 MDA 지표 평가를 통해 치료 목표를 세워나갈 것을 권고하는 분위기다. 미국 및 유럽류마티스학회가 2016년 업데이트를 단행한 축성 척추관절염 가이드라인에서도, 척추 및 말초 질환에서 모두 사용할 수 있는 약물 옵션으로는 비스테로이드성소염제(NSAIDs) 및 TNF-알파 억제제와 IL-17 억제제 등을 거론한 것이다. 이에 따르면, 증상을 진단받은 경우 초기 최대내약용량의 NSAIDs를 치료하다가 효과 불응 또는 독성반응, ASDAS 수치가 2.1 이상인 환자에서는 생물학적제제로 TNF-알파 억제제의 사용을 시작하게 된다. 이후 3개월 간격으로 환자 모니터링 절차를 밟는다. 이후에도 치료에 불응한다면 또 다른 TNF-알파 억제제를 선택하거나 IL-17 억제제로의 스위칭을 고려하는 것이 가이드라인의 골자였다. 아달리무맙 등 TNF 억제제 "손발가락염증 및 포도막염, 염증성장질환에 고른 혜택 검증" 그런데 축성 척추관절염의 질환 특성상 동반 징후가 다양하게 나타나는 상황에서, TNF 알파 억제제와 IL-17 억제제의 선택지에는 고민이 나오게 된다. 포더브니 교수는 아달리무맙과 같은 TNF 알파 억제제 옵션이 인터류킨-17 억제제 옵션보다 더 많은 혜택이 있다고 강조했다. 먼저 대표옵션인 '세쿠키누맙'과 '에타너셉트'를 비교한 'FIXTURE 임상(2014년)'이나 세쿠키누맙과 '우스테키누맙'의 효과를 비교한 'CLEAR 임상(2015년)' 등 일부 임상 결과를 근거로 했을때, 건선이 동반된 축성 척추관절염에서는 IL-17 옵션이 보다 효과적일 수 있다는 평가는 있다. 또한, 뼈를 감싸는 인대와 힘줄에 염증이 생기는 부착 부위염증(Enthesitis)과 손발가락염(dactylitis)이 동반된 환자에서는, TNF 알파 억제제와 IL-17 억제제 간 증상 지속 정도에 따라 충분히 약물 스위칭을 고려해볼 수 있다는 정도. 하지만, 포도막염(Uveitis)이 동반된 강직성척추염 환자에서는 '아달리무맙'을 필두로한 TNF-알파 억제제 옵션의 효과에 더 큰 개선혜택을 고려할 수 있다고 포더브니 교수는 강조했다. 현재 아달리무맙은생물학적제제로는 유일하게 비감염성포도막염적응증을 가지고 있다. 코르티코스테로이드 치료에 반응하지 않거나, 코르티코스테로이드 치료 대상이 되지 않는 성인 환자의 비감염성중간부, 후방, 전 포도막염 치료제로 적응증을 확보한 것이다. 더불어, 궤양성대장염과 크론병이 포함된 염증성장질환(IBD)이 동반된 환자에서도 비슷한 평가가 내려졌다. 전 세계적으로 크론병과 궤양성대장염에 모두 적응증을 가진 단클론항체 TNF 알파 억제제 옵션은 '아달리무맙'과 '인프릭시맙'이 유일한 상황. 한정적으로 궤양성대장염에 '골리무맙'과 크론병에 '세톨리주맙페골'이 미국 등지에서 적응증을 획득했다. 임상 결과들을 보면, 에타너셉트의 경우 중등증 이상의 활동성 크론병에서는 개선효과를 확보하지 못했다. IL-17 억제제 세쿠키누맙은 일부 강직성 척추염 환자 코호트가 포함된 염증성장질환 무작위대조군임상(RCT)에서, 연구기간 오히려 크론병이 악화되거나 새롭게 발생한 환자가 각 5명, 궤양성 대장염은 각 3명으로 나타났다(Schreiber S, at al. Ann Rheum Dis 2019). 포더브니 교수는 "결과적으로 단클론항체 TNF 알파 억제제 옵션이 염증성장질환이 동반된 척추관절염 환자에서도 IL-17 억제제 옵션보다 개선 혜택이 앞설 것으로 기대되는 상황"이라고 밝혔다. 그러면서 지금껏 공개된 임상결과들을 짚어보면 IL-17 억제제인 세쿠키누맙은 건선이 동반된 척추관절염 환자에서는 개선효과가 우세하게 보고됐지만, 포도막염과 염증성장질환에서는 개선효과를 기대하기 어려웠다고 평가했다. 이어 단클론항체 TNF 억제제인 아달리무맙 등이 축성 척추관절염을 비롯한 건선, 포도막염, 염증성장질환, 부착 부위염증 및 손발가락염이 동반된 환자 모두에서 고른 개선효과를 보였다는 것은 주목할 점으로 꼽았다. 이러한 효과를 고려해 강직성척추염 환자에서 TNF 억제제를 초기부터 사용할 경우, 방사선학적 척추질환의 악화를 지연시킬 수 있다는데 기대를 걸었다. 실제 334명의 강직성척추염 환자를 대상으로 방사선학적 진행 정도를 비교한 임상 결과 개선혜택은 뚜렷하게 나타났다(Haroon N, et al. Arthritis Rheum 2013;65:2645-54). TNF 억제제 사용에 따라 질환 진행을 절반 가까이 줄였으며, 유병기간 10년을 넘겨 치료를 늦게 시작한 환자의 경우 초기부터 사용한 환자에 비해 질환 진행과 악화가 2.4배 가량 높았다는 대목이다. 끝으로 포더브니 교수는 "현재 세쿠키누맙과아달리무맙을 강직성척추염 환자에서 방사선학적 척추 악화에 초점을 맞춰 비교하는 임상도 진행 중"이라며 "해당 환자군에서 구조적인 손상이나 추가적인 질환 악화를 막기 위해서라도 초기부터 적극적으로 TNF 억제제를 사용하는 것이 혜택이 클 것"이라고 전했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 한국인 류마티스 환자에서 '생물학적제제 등록사업(KOBIO registry)'이 올해로 8년차를 맞았다. 사업 취지였던 이상반응 사례 업데이트 결과, 국내 환자들에서는 폐렴을 비롯한 대상포진, 결핵 등 발병 위험이 많게는 5배까지 증가하며 지속적인 약물 모니터링과 안전성 관리가 필요하다는 평가가 나왔다. 더불어 심혈관질환 위험이 높게 보고되는 류마티스관절염 환자에서는, TNF 알파 억제제 등의 생물학적제제 사용에도 고혈압 발병 위험과는 유의한 연관성을 보이지 않았다는 실마리 정보도 함께 공유됐다. 17일 대한류마티스학회 제39차 춘계학술대회에서 서울의대 류마티스내과 신기철 교수(보라매병원)가 KOBIO 레지스트리를 적극 활용한 국내 임상 분석 결과를 발표하고 있다. 17일 대한류마티스학회 제39차 춘계학술대회 및 제13차 국제심포지엄에서는 KOBIO 레지스트리를 적극 활용한 국내 임상 분석 결과가 공개됐다. 대한류마티스학회의 '생물학적제제 등록사업(KOBIO registry)'은 지난 2012년 대한류마티스학회 산하의 임상연구위원회가 주도한 전국 규모의 치료제 등록 프로그램이다. 사업 취지는 분명하다. 국내 류마티스 환자에서 생물학적제제를 사용하는 동안 발생한 약물의 이상반응을 확실히 조사하자는 것. 올해 춘계학술회에서 공개된 주요 연구 다수가 해당 레지스트리를 기반으로 했다는 점도 주목할 결과다. 현재 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs)는 염증성 관절염을 치료하는 주요 치료 옵션으로 자리잡고 있다. 진료현장에서 류마티스관절염, 강직성척추염, 건선관절염 환자에까지 매일같이 처방되는 것. 문제는 이를 투약받는 환자의 기저질환과는 별개로 약물 이상반응이 빈번히 보고된다는 대목. 때문에 이상반응의 명확한 규명이 더없이 중요해지는 이유다. 고령 및 내과적 질환 동반 "생물학적제제 부작용 증가 각별한 주의" KOBIO 사업의 업데이트를 발표한 서울의대 류마티스내과 신기철 교수(보라매병원)는 "일차 목표는 한국인 류마티스 질환에서 생물학적제제 및 표적치료제의 안전성 자료를 수집하는 것이지만, 나아가 류마티스관절염에 이어 강직성척추염 환자 등록증례를 많이 확보했다는 강점도 주목할 부분"으로 밝혔다. 현재 전국 44개 의료기관이 참여해 2019년 5월 9일 기준 류마티스관절염과 강직성척추염, 건선관절염에 각각 5292명, 5160명, 177명의 추적등록 증례를 쌓고 있다. 더욱이 올해 초기등록 환자로, 류마티스관절염에 2080명의 증례를 달성한 것으로 나타났다. 관전 포인트는, 국내 레지스트리 등록사업을 활용한 실제 처방상황에서 보고된 생물학적제제들에서의 이상반응 사례였다. 무작위대조군임상(RCT)을 포함한 기타 임상시험들에서는 장기간 부작용 모니터링이 현실적으로 어렵기 때문에, 국가 차원의 레지스트리 등록 연구가 중요해지는 것이다. 올해 업데이트 분석 결과를 보면 전국 26개 의료기관에서 생물학적제제 사용 중 발생할 수 있는 급성심근경색을 비롯한 폐색전증, 결핵, 악성종양 등 20가지에 이르는 모든 이상반응을 자세히 수집했다. 이에 따라 2018년 10월 기준 생물학적제제 증례 1915건, 합성 제제 693건이 검토완료 단계를 거쳤다. 여기엔 '엔브렐'을 비롯한 '레미케이드' '램시마' '휴미라' '심퍼니' '맙테라' '오렌시아' '악템라' '젤잔즈정' '브랜지스' '렌플렉시스' 등 사용 환자들이 등록됐다. 아주의대 김현아 교수. 이상반응 사례를 분석한 아주의대 김현아 교수는 "류마티스관절염에 생물학적제제가 도입되면서 환자의 질병 활성도 조절에 큰 기여를 했다는 점은 간과할 수 없다"면서도 "이번 분석 결과 실제 이상반응은 높게 나와 지속적인 관찰이 필요하다"는 평가를 내렸다. 그러면서 "약물 사용 중 감염이나 대상포진 등의 부작용이 기존 항류마티스제제를 사용하는 것보다 더 발생할 수 있고 질병의 중증도도 더 높았다"며 "특히 고령을 비롯한 내과적 질환이 동반된 환자에서는 약제의 부작용이 증가하므로 각별한 주의가 기울여야 할 것"으로 밝혔다. 이번 결과, 류마티스관절염 환자에서 생물학적제제를 사용한 경우 기존 항류마티스약제와 비교해 이상반응 및 중증 이상반응 비율이 2.4배 높게 나타났다. 더불어 생물학적제제 치료군에서는 폐렴을 비롯한 대상포진, 결핵 등 발병 위험이 1.8배에서 최대 5배까지 높았다는 대목. 김 교수는 "해외 데이터와 비교해서도 대상포진이나 결핵 등의 발생률이 약 1.5배, 2.7배 정도 높게 보고됐다"며 "치료기간 생물학적제제 사용 중단 원인 가운데 약 30%가 이상반응이 차지했다"고 보고했다. 따라서 추후에도 국내에서 시판되는 생물학적제제의 안전성과 제제의 변경, 중단에 대한 임상데이터의 지속적인 수집과 분석이 필요할 것으로 전했다. 좌장을 맡은 전남의대 이신석 교수는 "감염증과 관련 국내 자료가 만들어지면 실제 환자 치료에서 생물학적제제 사용을 시작할때 대상포진 백신 접종을 권고하고 치료 방향을 잡아간다든지 하는 가이드라인 작업에도 도움이 될 것 같다"고 덧붙였다. 고혈압 위험 높은 류마티스관절염 "생물학적제제 사용 연관성 없어" 이날 KOBIO 레지스트리를 활용한 생물학적제제(bDMARDs) 사용과 류마티스관절염 환자에서 고혈압 유병의 연관성을 파악해본 결과지도 참석자들의 눈길을 끌었다. 대구가톨릭의대 류마티스내과 김성규 교수는 "통상 류마티스관절염 환자에서 심혈관 위험은 48%, 사망 위험은 50% 정도가 높게 나타나는 것으로 보고된다"며 "심혈관질환자의 약 40% 정도에서 고혈압을 가진 것으로 나타나는데 RA 환자에서 고혈압은 특히 중요한 위험인자로 꼽힌다"고 강조했다. 그러면서 "2000년대 들어서면서부터 생물학적제제 사용이 많아졌는데 이러한 치료제들이 고혈압에 어떠한 영향을 미치는지 다양한 연구들이 진행되고 있다"며 "TNF 알파나 IL-6 가 류마티스관절염에서 주요 인자로 거론되는데, 이로인한 염증 사이토카인들이 혈압을 증가시키는 것과 연관성을 가진다는 사실들이 포착된 바 있다"고 설명했다. 실제 2015년 발표된 11개 RCT 임상을 메타분석한 결과에서도 TNF 억제제를 사용한 환자군에서는 고혈압 위험을 늘리는 유의한 결과를 보였다. 이때 연관성은 '써톨리주맙 페골'에서만 유의한 연관성을 보였고,에타너셉트 및 골리무맙, 인플릭시맙에는 차이가 없었다. 따라서 국내 레지스트리 자료를 활용한 실제 한국인 결과는 주목을 받았다. 2012년부터 2018년까지 등록된 996명의 류마티스관절염 환자를 따로 뽑아 연관성 분석을 시행했다. 대상 환자군은 TNF 알파 억제제로 '아바타셉트'와 '토실리주맙'을 사용한 이들이었다. 그 결과, TNF 억제제를 사용한 환자군에서 새롭게 고혈압을 진단받은 비율은 62명(6.2%)으로 나타났다. 치료기간 화학합성 항류마티스제제(csDMARDs)와 생물학적제제 사이에 고혈압 발병률에는 유의한 차이가 없었다. 다만 환자등록 초기에 수축기혈압이 높거나 류마티스인자 양성, 메토트렉세이트(MTX) 사용군에서는 고혈압으로 진행하는데 유의한 연관성을 보였다. 이외 에타너셉트가 기존 화학합성 항류마티스제제와 비교해 고혈압 위험을 증가시키지 않는 것으로 확인된 점도 시사점으로 꼽았다. 김성규 교수는 "이번 레지스트리 결과 생물학적제제에서 기존 화학합성 치료제와 비교해 고혈압 유병 위험을 증가시키지 않는 것"으로 전했다. 이어 "TNF 억제제들이 강력한 항염작용으로 인해 고혈압을 발생 위험을 줄일 것으로 기대했지만 앞서 미국 대규모 코호트 임상에서도 유의한 결과지를 보이지는 않았다"고 덧붙였다. 한편 KOBIO 레지스트리 사업을 기반으로 진행된 이번 국내 역학 연구들은, 작년 학술회에서 주제 공모 이후 선정됐다. 약물의 이상반응에 초점을 맞춰 시작된 연구가 관절염 분야 다양한 연관성 분석에까지 결실을 맺는 상황에서, 학계는 국내 근거구축을 다질 수 있는 발판으로 참여 확대를 부탁했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 성균관의대 강북삼성병원(원장 신호철)이 오는 11월 1일오전 11시 신관 15층 A회의실에서 ‘건선 교실’ 건강강좌를 개최한다. 건선은 하얀 각질이 일어나는 것이 주요 증상으로, 정상 피부와 경계가 뚜렷한 은백색을 띤 만성 염증성 피부 질환이다. 최근에는 건선의 원인이 면역 이상으로 밝혀져 이차적 합병증 예방을 위해 꾸준한 치료와 관리가 필요하다. 또한 건선은 피부에만 병이 있는 게 아니라 건선관절염을 동반하기도 하며, 대사증후군, 급성심근경색, 중풍 등 심혈관계 질환의 발병률을 높이는 것으로도 알려져 있다. 건선을 겪는 환자와 보호자를 위한 교육 프로그램으로 제공되는 이번 강좌는 피부과 이가영 교수가 진행하며, 사전등록 없이 누구나 무료 참여 가능하다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 성인 판상형 건선 치료제로 승인을 받은지 '12년만'에 소아 환자에서 적응증을 추가했다. 암젠의 생물학적제제 '엔브렐(성분명 에타너셉트)'을 두고 하는 얘기다. 이번 승인에 의미는 깊다. 전 세계 약 1억 2500만명이 건선 환자로, 이중 80%가 판상형 건선 환자로 집계된다. 관건은 '소아 환자'가 건선 환자의 30%를 차지한다는 대목. 이와 관련 7일 미국식품의약국(FDA)은 4세 이상의 소아를 대상으로 한 중등증 이상의 판상형 건선(plaque psoriasis) 치료제로 엔브렐의 생물학제제 허가신청(sBLA)을 최종 승인했다고 밝혔다. 전신치료(systemic therapy)나 광선요법(phototherapy)을 시행할 소아 만성 판상형 건선 환자가 대상이 됐다. 미국건선재단(National Psoriasis Foundation) Randy Beranek 이사장은 "지금껏 생물학적제제 가운데 소아를 대상으로 한 중등증 이상의 판상형 건선 치료제는 미국 시장에서 승인된 적이 없었다"면서 "이번 승인은 소아 판상형 건선 환자 진료에 중요한 이정표를 세울 것"이라고 의미를 짚었다. 4~17세 소아에 안전성 우려? "성인과 차이 없다" 엔브렐의 이번 승인은 5년간 진행된 3상임상 확장연구 결과를 근거로 했다. 오픈라벨로 진행된 해당 연구에선 4~17세 중등증 이상의 판상형 건선 소아 환자를 대상으로 엔브렐의 효과와 안전성을 따져본 것. 무엇보다 해당 질환의 경우, 소아 환자를 타깃한 효과적인 치료 옵션에 대한 요구가 꾸준히 늘고 있는 상황에서 안전성 이슈는 초미의 관심사였다. 암젠은 "연구 결과 유의한 효과에 더해, 성인 판상형 건선 환자를 대상으로 한 기존 연구 결과들과 비슷한 수준의 이상반응 발생률을 보였다"고 결과의 일관성을 강조했다. 한편 엔브렐의 승인력은 1998년으로 거슬러 올라간다. 당해 중등증 이상의 류마티스관절염 환자에 첫 승인을 받고, 그 다음해 중등증 이상의 다관절형 소아특발성관절염에 적응증을 확대했다. 또 2002년 건선관절염, 2003년 강직성 척추염, 2004년엔 중등증 이상의 성인 판상형 건선에 승인을 추가했다.